□ 陈竹 甘坛焕

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）全球发病率超过5%，存在大量未被满足的临床需求。NASH在研新药靶点众多，主要是针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化的五类靶点。然而，NASH新药临床研发道阻且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。目前，全球仅有1款药物在印度获批上市。

NASH是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的严重形式，是肝疾病恶性进展的关键节点。根据派格生物招股书，NAFLD患者随访10—20年肝硬化发生概率为0.6%~3%，而NASH患者10—15年内肝硬化概率高达15%~25%。因此，在NASH阶段使用药物干预，对于控制疾病进程非常重要。

(资料图)

NASH新药重回市场风口

2022年12月，美国Madrigal Pharmaceuticals公开了THR-β选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的Ⅲ期临床试验MAESTRO-NASH肝穿数据。结果显示，在80mg和100mg两个剂量下，患者NAS（非酒精性脂肪肝活动度积分）下降超过2分的比例，至少一个阶段肝纤维化改善比例均显著超过安慰剂组，达到主要终点和关键次要终点，成为NASH领域首个成功的Ⅲ期临床试验。Madrigal公司表示，计划在2023年下半年向美国食品药品管理局（FDA）提交NDA申请，寻求Resmetirom的加速批准。

在此之前，2022年9月14日，美国Biotech公司Akero Therapeutics宣布其自主研发的NASH创新疗法Efruxifermin（曾用名AKR-001）在Ⅱb期临床试验中取得突破。给药24周后，Efruxifermin可以显著改善NASH患者的肝纤维化情形，改善幅度为对照组的2倍。这项结果是目前为止最好的NASH临床数据，在失败案例频发的NASH治疗领域树起了新的里程碑。

2022年9月22日，正大天晴与美国Inventiva公司签订许可协议，将在大中华区开发、生产并商业化潜在“Best-in-class”的NASH口服治疗药物拉尼兰诺（Lanifibranor）。根据许可协议，正大天晴将向Inventiva支付1200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的潜在临床及注册里程碑付款，产品在大中华区获批后，还将支付额外商业化里程碑和大中华区销售净额的分层提成。

接连公布的临床突破及重磅许可项目情况将NASH新药研发再次带回风口。

百亿美元蓝海市场虚位以待

针对NASH患者，海外临床研究主要采用对症支持疗法，一些老药如维生素E、二甲双胍和己酮可可碱等在一些欧美小样本量的临床试验中被证实对NASH有效，在欧洲和日本的临床指南里被推荐用于NASH治疗。此外，部分NASH患者也会做缩胃减肥手术，但是对于肝纤维化程度不会有改善。

迄今为止，美国FDA尚未批准用于治疗NASH的药物，全球仅有1款新药Saroglitazar Magnesium在印度获批上市，但该药的NASH适应证在美国尚处于Ⅱ期临床试验阶段。NASH患者人数众多，并且疾病不可逆转，需要终身服药，因此NASH新药的研发具有十分广阔的市场前景。据弗若斯特沙利文报告（转引自派格生物招股书），全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模在2020年约为19亿美元，预计将快速增长至2030年的322亿美元；在我国，非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率，相关药物市场规模预计将从2020年的7亿元人民币增长至2030年的355亿元人民币，2020—2025年和2025—2030年间的复合年增长率分别为37%和61.4%。

新药临床研发道阻且长

NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，最广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成。当前全球NASH新药在研项目仍主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物，Arrowhead、Ionis和Alnylam公司也在探索多款RNA疗法。被广泛研究的NASH靶点主要分为五类，分别是针对脂质代谢的靶点PPAR、FGF19/21、FASN，糖代谢靶点GLP-1、FGF21等，胆固醇代谢靶点THR-β、FXR、FGF19，抗炎靶点CCR2/5和ASK1，抗纤维化靶点ASK1、LOXL-2、Gal-3等。

据Insight数据库统计，我国处于临床试验阶段的NASH药物共32款，其中25款为国内药企负责研发，研究靶点较多，FXR激动剂扎堆明显。例如，歌礼制药在FXR、FASN和THR-β靶点均有布局，进展最快的处于Ⅱ期临床试验阶段；正大天晴针对FXR、FGF21等靶点布局的3款药品正在进行Ⅰ期临床试验；东阳光和众生药业各有2款药品进入临床试验阶段；微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠也在开展Ⅱ期临床试验，探索用于治疗NASH的潜能。

关注热门靶点领先项目

尽管NASH在研新药众多，且多针对不同靶点发挥作用，但是新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验失败比例较高。2020年，曾被认为是最有希望成为第一个NASH新药的FXR激动剂奥贝胆酸上市申请被美国FDA拒绝，推测原因为该药物相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit和Albireo等公司也纷纷在NASH研究中遭遇挫折。

从失败的临床试验总结来看，NASH新药研发的主要难点包括：NASH发病机制的复杂性；疗效与安全性的平衡把控；肝穿病理诊断存在偏差；动物模型不能完全模拟人类NASH病理特征；疾病进程受生活方式影响较大。

虽然临床研发难度较大，但目前广受关注的NASH靶点也陆续有在研项目步入后期临床研究阶段。例如，THR-β激动剂Resmetirom、FGF21类似物Efruxifermin、PPAR激动剂拉尼兰诺等创新疗法临床试验数据亮眼，FXR激动剂奥贝胆酸通过数据再分析计划再次提交上市申请，GLP-1激动剂司美格鲁肽正在全力推进NASH临床研究。建议密切跟踪海外临床进度领先的新药项目进展，同时关注深耕NASH领域的国内药企。

（作者单位：中信证券）

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